作为一种在成年期发病的精神疾病，精神分裂症被认为是由环境因素和遗传因素共同引发的，尽管确切原因尚不完全清楚。 在 7 月 6 日《细胞基因组学》杂志上发表的一项研究中，研究人员发现精神分裂症与体细胞拷贝数变异之间存在相关性，体细胞拷贝数变异是一种在发育早期但在遗传物质遗传之后发生的突变。

这项研究是第一个严格描述体细胞（而非遗传）基因突变与精神分裂症风险之间关系的研究之一。

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“我们最初认为遗传学是对遗传的研究。 但现在我们知道遗传机制远远不止于此，”霍华德休斯医学研究所研究员、波士顿儿童医院遗传学和基因组学主任、资深作者克里斯·沃尔什 (Chris Walsh) 说。 “我们正在研究不是从父母遗传的突变。”

研究人员分析了来自精神病基因组学联盟的 20000 多个患有或未患有精神分裂症患者的血液样本的基因型标记数据。 他们最终确定了两个基因——NRXN1 和 ABCB11——在子宫内被破坏时与精神分裂症病例相关。 NRXN1 是一种有助于在整个大脑中传输信号的基因，以前曾被认为与精神分裂症有关。 然而，这是第一项将体细胞而非遗传性 NRXN1 突变与精神分裂症联系起来的研究。

12834 例精神分裂症相关体细胞拷贝数变异揭示了反复发生的 NRXN1 和 ABCB11 破坏。 图片来源：Cell Genomics / 莫里等人

与存在于身体所有细胞中的遗传突变不同，体细胞突变仅存在于一小部分细胞中，具体取决于突变发生的时间和地点。 如果突变发生在发育早期，则预计该变异会以马赛克模式存在于全身。 根据这一原理，研究人员可以识别发育早期发生的体细胞突变，这些突变不仅存在于大脑中，还存在于血液中的一小部分细胞中。

沃尔什说：“如果在只有两个细胞的受精后发生突变，那么这种突变将出现在身体的一半细胞中。如果它发生在前四个细胞中的一个，那么它将存在于身体大约四分之一的细胞中，依此类推。”

研究人员发现的第二个基因 ABCB11 最为人所知的是编码肝脏蛋白。 “这个对我们来说是突然出现的，”哈佛-麻省理工学院医学博士项目的学生爱德华多·莫里说。 “有一些研究将该基因的突变与难治性精神分裂症联系起来，但它与精神分裂症本身并没有强烈的关联。”

当研究小组进一步调查时，他们发现 ABCB11 也在非常特定的神经元亚群中表达，这些神经元将多巴胺从脑干运送到大脑皮层。 大多数精神分裂症药物被认为作用于这些细胞，降低个体的多巴胺水平，因此这可能解释了为什么该基因与治疗耐药性相关。

接下来，该团队正在努力识别可能与精神分裂症相关的其他获得性突变。 鉴于该研究分析了血液样本，因此重要的是要研究更多的大脑特异性突变，这些突变可能在患者的生活中过于微妙或最近出现，以至于这种分析无法检测到。 此外，体细胞缺失或重复可能是与其他疾病相关的一个尚未得到充分研究的危险因素。

“通过这项研究，我们表明有可能在成年后出现的精神疾病中发现体细胞变异，”莫里说。 “这引发了关于哪些其他疾病可能受到此类突变调节的问题。”